摘要 脑转移是ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者死亡的主要原因。II期多中心非盲临床研究ASCEND-7 (NCT02336451)是专门设计用于评估ALK抑制剂(ALK-TKI) 色瑞替尼对治疗ALK阳性NSCLC脑和/或软脑膜转移患者的疗效和安全性。 方法 患者入组标准为ALK+ NSCLC伴随MRI确诊的活动性脑和/或软脑膜转移；存在≥1个颅外可测量病灶；WHO活动状态0-2；允许既往化疗。入组患者根据既往治疗史被分至1-4组，如果患者有软脑膜转移指征则分到5组。（图1）患者口服色瑞替尼750mg/day，直至疾病进展。主要观察终点为研究者评估ORR，次要观察终点为研究者评估DCR等。 图1 ASCEND-7研究设计 从2015年4月到2019年2月，共筛选了246例患者，156例患者符合入组标准被分配到研究组(第1组42例，第2组40例，第3组12例，第4组44例，第5组18例)。入组前未接受过任何治疗的脑转移患者是非常少见的，这是第3组患者的数量低于其他组的原因。研究随访的中位时间(从研究药物开始日期到数据截止日期)为33.84个月(四分位范围29.55-37.52，n=156)。治疗停药最常见的原因是疾病进展，共出现69例病人（44.2%）。 患者的中位年龄范围为46.0岁到53.5岁，大多数患者(50%-74%)从不吸烟。第1组的所有患者(既往脑内放疗/既往ALK-TKI)，大多数第2组患者(既往无脑内放疗/既往ALK-TKI，97.5%)和第5组患者(LM患者，88.9%)既往接受过克唑替尼治疗（表1）。大多数参加ASCEND-7研究的患者都曾接受过化疗。颅内病灶多发部位依次为额叶(23.7%)、小脑(19.9%)、顶叶(16.7%)、枕叶(15.4%)、颞叶(14.7%)。 表1 患者基线数据及既往治疗情况 治疗效果 第4组研究者评估全身ORR（59.1%）要高于其他几组：第1组（35.7%），第2组（30.0%），第3组（50.0%）。未曾接受ALK-TKI治疗的患者(3,4组, n=56，ORR 57.1%)全身ORR高于曾接受ALK-TKI治疗的患者（1,2组，n=82，ORR 37.9%）。未曾接受放射治疗的患者(2,4组, n=84，ORR 45.2%)全身ORR与曾接受放射治疗的患者（1,3组，n=54，ORR 38.9%）无显著差异。（图2） 图2 最佳ORR瀑布图，颅内（A），全身（B） 研究者评估DCR在各组均较高，尤其是第2组。无论患者是否接受过ALK-TKI治疗和放疗，其全身DCR均相似。研究者评估中位PFS为第1组7.2个月，第2组5.6个月，第4组7.9个月，第3组未达到。第3组12个月PFS率为66.7%。曾接受ALK-TKI治疗的患者（1,2组）中位PFS 6.9个月，未曾接受ALK-TKI治疗的患者（3,4组）中位PFS 9.1个月。第1组中位OS为24.0个月，所有患者中位OS为28.5个月。（表2） 表2 研究者评估ORR/DOR 研究者评估颅内ORR根据RECIST1.1标准校正后在第4组高于1-3组。8及16周颅内DCR在所有组均较高。颅内ORR在未曾接受ALK-TKI治疗的患者（3,4组，47.5%）高于曾接受ALK-TKI治疗的患者（1,2组，33.3%）。曾接受放射治疗的患者（1,3组，37.1%）与未曾接受放射治疗的患者(2,4组，40.3%)颅内ORR与无显著差异（表3）。在相应的瀑布图中，基于之前ALK-TKI治疗的肿瘤回归也很明显。 表3 研究者评估颅内治疗反应 生存泳道图展示5个组治疗全过程。研究者评估的中位治疗起效时间为第1组1.87个月，第2组1.84个月，第3组3.56个月，第4组1.77个月。（图4） 图4 各组治疗过程生存泳道图 入组患者出现疾病进展最常发生在脑部病灶。未接受脑放射治疗的患者PD更频繁。第1组5例，第2组4例，第3组无，第4组4例，第5组1例出现全身PD包括颅内及颅外病灶。 第5组（脑膜转移组，n=18），全身ORR为16.7%，全身DCR为66.7%。8例基线时有可测量脑膜转移患者颅内ORR为12.5%；颅外ORR为22.2%。中位PFS为5.2个月，中位OS为7.2个月。 药代动力学 持续4周每天给药后达到稳定的药物浓度，之后保持稳定，与先前报道的750 mg每天一次的研究一致。来自三名患者的配对脑脊液(CSF)和血浆样本显示，色瑞替尼透过血脑屏障后CSF与血浆的浓度比为13%至35%。 安全性 最常见AE为腹泻（68.6%），恶心（55.8%），ALT升高（47.4%），呕吐（46.8%），AST升高（35.9%），食欲下降（32.1%）。123例患者（78.8%）出现过3/4级AE；最多见为ALT（28.2%）升高及谷氨酰胺转移酶升高（16.7%）。治疗期间共31例患者死亡（19.1%）。 总结 塞瑞替尼在ALK+ NSCLC脑实质/软脑膜转移患者中展示出有意义的颅内颅外肿瘤治疗效应。未接受过ALK-TKI的患者颅内/颅外反应较高，但是否接受过脑部放疗并不影响肿瘤对治疗的反应。对于无症状或症状较轻的ALK+ NSCLC脑转患者，2、3代ALK-TKI包括塞瑞替尼具有较高的颅内活性及强大的抗癌作用，可以作为一线治疗方案，推迟局部治疗时间。对于症状较重或肿瘤体积较大、脑疝等患者，局部治疗应该提前。 本研究设计时，已有报道提出2、3代ALK-TKI可治疗ALK+ NSCLC脑转移，但不同研究的纳入标准在有症状/无症状脑转移方面差异很大，仅限于稳定的脑转移。ASCEND-7是首个旨在专门评估和确定塞瑞替尼对活动性脑转移患者颅内和颅外疾病疗效的研究。 在ASCEND-7研究中，第3 、4组(未接受ALK-TKI)的患者全身ORR较高，提示未接受ALK-TKI治疗的活动性脑转移患者的有更高的治疗反应。颅内颅外ORR在4组最高。DCR在各组均较高。 塞瑞替尼已在其他试验中显示颅内活性。ASCEND-4研究中在基线使用塞瑞替尼治疗并伴有可测量的脑转移的未接受治疗患者中，颅内ORR为72.7%。本研究中未使用ALK-TKI患者颅内ORR为47.5%。ASCEND-5研究中，在克唑替尼治疗过伴可测量的基线脑转移的患者颅内ORR为35%，ASCEND-7中之前接受过ALK-TKI患者ORR为35%。 总而言之，塞瑞替尼在ALK+ NSCLC脑实质/软脑膜转移患者中展示出有意义的颅内颅外肿瘤治疗效应，未接受过ALK-TKI的患者颅内/颅外反应较高。本研究证实色瑞替尼治疗ALK+ NSCLC活动性脑实质/软脑膜转移的抗肿瘤疗效。 
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